1854年6月10日（一说6月8日），东莞天地会首领何六等率众在东莞县石龙镇起义，17日占领县城，揭开了广东省城附近天地会起义的序幕。起义队伍很快发展到三万余人，拥有船六百余只。
7月5日，佛山天地会首领陈开在佛山石湾附近的大雾冈发动起义，随即占领南海县属的佛山镇（今佛山市）。接着，李文茂、甘先、周春等在广州北郊的佛岭市、陈显良等在城东燕塘、林洸隆等在省河（珠江）南岸纷纷聚众起义，关巨和何博奋等也率领珠江船户起而响应，迅速形成了对广州的包围。起义者头裹红巾，或腰缠红带，自称“洪兵”，又称“红兵”。
武装起义的烽火迅速燃遍广东全省，数月之内，攻克了四十余座府、州、县城，并先后形成了几个中心地区。在广州附近地区，除陈开、李文茂等外，还有陈金刚、练四虎、侯陈带、林大年、陈吉、梁楫、刘观秀、陈松年、吕萃晋、冯坤等分别领导了花县、三水、清远、顺德、龙门、新会、鹤山等县的天地会起义。在西部的肇庆地区，陈荣、伍百吉等率众起义，于8月5日在水勇内应下，一举攻占肇庆府城（今肇庆市）。
在北部的韶州地区，首先由英德县的陈义和、乐昌县的葛耀明发动起义，后与其他起义军一起，三次围攻韶州府城（今韶关市）。在东部的潮州、惠州地区，由陈娘康、郑游春、吴忠恕、翟火姑等领导的起义军，积极活动于惠来、潮阳、澄海、普宁、揭阳和归善（今惠阳）、博罗等地。
此外，嘉应州、高州、廉州府属各县也都有规模不等的起义。各地的起义军，大股有数万人，小股有数千或数百人，但由于没有统一领导和缺乏作战经验，为时不久，多数被清军和地主豪绅组织的团练各个击 败。有的如周春、翟火姑、葛耀明等部分别于1855年和1856年转移至湖南、江西，参加了太平军，成为太平军中的“花旗”。有的如陈金刚部流动于湘、粤、桂边境地区。而陈开、李文茂等领导的起义军，先则围攻广州，后转移至广西，建立起“大成国”政权，在广西天地会起义武装配合下，坚持了较长时间的反清战争，成为当时遍布全国的各族人民起义队伍中一支重要的反清武装力量。