西征军撤出湖北后，集中兵力于江西九江，湖口，与湘军展开新的会战。1855年1月，在统帅石达开指挥下，太平军连续痛歼湘军水陆师，扭转了上游危急的战局。由于湘军主力全数调集于九江，湖口，留守湖北后方的清军只有杨霈所部五六千兵勇，战斗力较弱。石达开看准敌人后方空虚的致命弱点，在会战获捷后，立即转入战略反攻。他令九江，湖口将士拖住湘军，遣北岸秦日纲兵团迅速乘虚挺进湖北腹地，猛击湘军后方，开创新的西征战局。
1855年1月28日夜，秦日纲兵团于黄梅再次击败清军，乘胜焚毁敌营。2月2日，石达开令罗大纲自湖口渡江，占领小池口，先后两次打退湘军进犯，秦日纲兵团实力更强。2月12日，战略反攻行动开始。罗大纲分兵千余，沿江西上龙坪，武穴。16日，罗大纲，秦日纲挥军西进，直逼广济。清军闻警即溃。捻军叛徒李士林毙命，杨霈亡命蕲水。18日，罗大纲，秦日纲会师于蕲州。次日，杨霈再逃至巴河，黄州，西征军占领蕲水。21日，杨霈败退至汉口，西征军乘胜追击，克复黄州。杨霈以防西征军北上为名，亡命德安。23日，西征军追抵汉口，汉阳，清军兵勇弃城而走，“汉口一带火光四起，接连十数处”，“龟山上下，遍地黄旗”。西征军轻取汉阳。是为太平军第四次攻克汉口，汉阳。同日，西征军占领武昌县。一旬之间，湖边沿江州县皆被收复。
3月1日，陈玉成率部由蔡店西进，占领汉川县。次日，沿汉水西上，进至荆襄门户--沔阳州仙桃镇。荆州将军官文急派4000余名兵勇驰援。3月9日，西征军在仙桃镇大败清军，杀练首林天直。官文复派副都统贵陞东援。陈玉成乘胜进抵天门岳家口。3月18日，贵陞领兵至潜江，20日，进犯渔泛洪，岳家口，西征军数千人横冲截断，使敌首尾不能相顾，大败清军，阵斩贵陞，“荆郡民心震动”。官文急派协领安贵驰向丫角驿防堵。西征军北上荆州。22日，西征军攻克天门县，两日后退出。同时在岳家口搭浮桥，过汉水，转进潜江县境。由于陈玉成主力西进，战线拉长，鄂东空虚，清军乘虚反扑。3月7日，知县刘棨带兵勇攻陷蕲水，17日，汉川亦为知县卢慎徽等夺取。
石达开，秦日纲令韦志俊在南岸转入反攻。2月25日，韦志俊在田家镇渡江，由富池口西占领兴国州。3月19日，遣丞相钟廷生攻克通山。14日，再克崇阳。同时分兵占领通城，咸宁，蒲圻等县，鄂东南地区重入太平天国版图。这样，省城武昌陷入孤立，韦志俊挥师北攻武昌。时省城内外清军万余人，其中，巡抚陶恩培率2000人据城固守。韦志俊由兴国，通山挺进青山，再由青山直插塘角。4月4日，太平军逼近城北武胜门一线，大炮齐轰，架梯抢登。守城兵勇迅速溃窜，争相缒城而走，“外兵亦逃”，陶恩培与知府多山自尽，太平军三克武昌。是日夜清军副将王国才回援武汉，军抵武昌，尚不知省城易手，呼门入城，在蛇山前遭西征军痛击。次日，王国才退扎城外。
西征军突然迅猛挺进敌后，使清廷震动，咸丰帝严旨湘军回援武汉。曾国藩前后难以兼顾，“四省合防，以剿为堵”的战略彻底破产，遂决定调整战略，自率主力在九江，湖口坚持进犯，力保江面，令胡林翼为统率，督水陆湘军8000余人回援武汉。同时分兵两个战场，控制上游江面。杨霈败逃德安府，稍作喘息，立即凑集5000余名兵勇进驻蔡店，并分兵防守孝感。官文派魁玉领兵由西东犯。这样，清军杨霈，魁玉会同胡林翼从北，西两路进逼汉阳，企图夺回武汉，挽回溃局。
西征军采取以攻为守，先发制人的运动战略，有韦志俊驻守武汉三镇，陈玉成率万余将士为机动兵团，向鄂北实施机动，打击败将杨霈。“牵制北路之兵，使荆，襄兵勇不能遽集汉口。”3月30日，陈玉成再占江川。次日，分遣将士进抵新沟，在刘家隔击败湖北清军，乘胜追至长江埠，又痛击杨昌泗部清军。杨霈再度由德安北遁随州，杨昌泗收集残兵，枯守德安。于是，三路清军会攻武汉的计划因杨霈军溃而夭折。4月2日，陈玉成挥师穷追，攻占应城县，旋即进扑德安。5日，攻克德安府，6日，再克云梦县。杨霈又遁往枣阳。
陈玉成此时兵力不足，遂在德安山坡港，马平港等处筑墙设卡，构建防线，转入守势。杨霈遣清军出平林市攻德安。4月24日，清军夜袭德安得手。5月12日，陈玉成反攻，占领杨店。次日，击败清军于陈家巷，再据德安，并北占平林市。15日，太平军进抵随州洛阳店。并在德安城外设卡拆桥，安置木桩，声称要西进安陆，北上襄阳，以牵制清兵东下。17日，18日，清西安将军扎拉芬，副都统常亮率援军先后进扎随州城东望城冈。这样，随州清军增至15000人，杨霈着手反攻。一路6000名兵勇进犯德安，以为牵制，另一路沿汉水东进，直趋汉阳，陈玉成等未登杨霈行动，抢先发起攻势，5月28日，指挥七八千将士进攻平林市，长林岗，打败杨昌泗等军，杀至马平港。29日-30日，陈玉成乘胜进抵随州淅何店，击败訥钦军，旋即于望城冈再败敌援军，清军溃不成军，遁往五里墩。5月31日，陈玉成围歼五里墩清军，击毙清援军统帅扎拉芬，乘势克复随州，杨霈败入河南唐县。至此，清军反扑计划胎死腹中。咸丰帝惊恐恼怒，下诏将杨霈革职，补授官文为湖广总督，授副都统绵洵为荆州将军，并调西凌阿驰援荆襄。6月14日，咸丰帝再授西凌阿为钦差大臣，督办湖北军务，以绵洵帮办军务。以满族将帅代替汉族官僚，彻底改组了前线指挥班底，企图挽回败局。陈玉成连续作战，屡挫清军，显示了卓越的统帅才能，为西征战史谱写了新的篇章。陈玉成见战线太长，兵力分散，而且屡战不歇，将士疲劳，决定收缩战线。6月17日，撤出随州，退守德安，休整补给。7月8日，官文至襄阳就任湖广总督，西凌阿于7月下旬入鄂，进扎随州马平镇，主持湖北军务。8月6日，驿营长林冈，谋犯德安。10月，绵洵驰抵西凌阿军营，集结在鄂北的清军与步兵增达一万数千人，士气回升，声势复振，向陈玉成兵团发动新的攻势。
7月22日，23日，云梦，应城相继为团练攻陷，德安与武汉交通线遂被切断，陈玉成兵团陷于孤立。韦志俊立即从汉口抽派二三千人北援德安。8月14日，陈玉成率近万名将士，分三路出击三坡港敌营，清军“望风披靡，守兵越城逃走”，营盘被太平军扫荡殆尽。陈玉成乘胜追击，再占平林市，收降原北伐军叛变将士千余人。8月17日，西凌阿，绵洵败退随州。清军反攻计划又被陈玉成突然进击所粉碎。满族将帅也不争气，咸丰帝深感失望，将西凌阿，绵洵革职留任。官文惊悉败讯，急派兵勇5000人由应城北援，并飞咨西凌阿：“收集溃散兵勇，坚壁堵御”，从南北两路夹击，“以图先克德安，再图武汉。”
自9月中旬韦志俊大破金口湘军大营后，鄂北西征军也再次进攻。10月16日，德安守军千余出城攻敌，分兵抄袭清军后路，几将敌军包围。19日，守军数千人再次出击，包围颜朝斌营盘，“势甚凶猛”。西凌阿派兵救应，颜朝斌始得解脱。21日，守军由东门突出2000人，并在城外村内设伏兵千余人，夹击西凌阿军，清军败溃，在马队驰援下，守军始撤回城。26日，陈玉成又率近万人，分三路进击三坡港西凌阿军营，敌军“全行溃败”，步队弃营逃亡。西征军追殺至平林市，路遇清军马队，退回府城。
进入冬季，因罗泽南援鄂，胡林翼围攻武汉，军情紧急，德安将士被征调赴援省垣，守城兵力急剧减少，只能牵制城外清军。陈玉成屡出小队攻扰，与清军长期相持。11月上旬，又分兵出城，占据义塘，陈家店等处，“为犄角之势”，准备撤退。其时，总制陆长年，监军马超群叛变投敌，官文乘机遣谍入城，勾结叛将以为内应。11月13日，清军三路直抵城下，敌内应在城内四处放火。陈玉成见势难守，于“夜间乘风雨大作”，潜出南门，经孝感撤回武汉。至此，西征军基本退出鄂北。官文督师进逼武汉。
1855年3月至11月，陈玉成兵团转战鄂北达八个月之久，逐次挫败杨霈，拉扎芬，西凌阿等的进犯，有力牵制着湖北清军南下，积极策应力武汉地区西征军的军事斗争。
鄂北战史表明，陈玉成具有独任一面的统帅才能，他机智勇敢，行动迅猛，屡次主动先发，创造了多起以弱胜强的成功战例，为西征军后期战局作出了卓越贡献。