1831年，石达开出生于广西贵县（今贵港市）北山里那邦村一个小康之家，客家人，原籍广东和平县，母亲是壮族人，有两妹一姊，没有兄弟。石达开幼年丧父，八、九岁起独撑门户，务农经商之余，习武修文不辍，十三岁时处事已有成人风范，因侠义好施，常为人排难解纷，年未弱冠即被尊称为“石相公”。
道光年间，官场腐败，民生困苦，石达开十六岁那年，正在广西以传播基督教为名筹备反清起义的洪秀全、冯云山慕名来访，邀其共图大计，石达开慨然允诺，三年后毁家纾难，率四千余人参加金田起义，被封为左军主将。1851年12月，太平天国在永安建制，石达开晋封“翼王五千岁”，意为“羽翼天朝”。
从1851年1月到1853年3月，石达开随太平军转战数省，战功卓著，尤其是1852年西王萧朝贵在湖南长沙阵亡后，太平军在长沙城下陷入清军反包围，形势万分危急，石达开率部西渡湘江，开辟河西基地，缓解了太平军的缺粮之危，又多次击败进犯之敌，取得“水陆洲大捷”，重挫清军士气，其后，为全军先导，经河西安全撤军，跳出反包围圈，夺岳阳，占武汉，自武昌东下金陵，二十八天挺进一千八百里，战无不胜，攻无不克，令清军闻风丧胆，号之曰“石敢当”。
1853年3月，太平天国定都金陵，改号天京，石达开留京辅佐东王杨秀清处理政务。定都之后，诸王享乐主义抬头，广选美女，为修王府而毁民宅，据国库财富为己有，唯石达开洁身自好，从不参与。
1853年秋，石达开奉命出镇安庆，节制西征，他打破太平天国以往重视攻占城池、轻视根据地建设的传统，采取稳扎稳打的策略，逐步扩大根据地范围，亲自指挥攻克清安徽临时省会庐州（今合肥），迫使名将江忠源自尽。
过去，太平天国没有基层政府，地方行政一片空白，石达开到安徽后，组织各地人民登记户口，选举基层官吏，又开科举试，招揽人才，建立起省、郡、县三级地方行政体系，使太平天国真正具备了国家的规模；与此同时，整肃军纪，恢复治安，赈济贫困，慰问疾苦，使士农工商各安其业，并制定税法，征收税赋，为太平天国的政治、军事活动提供所需物资。
1854年初，石达开在安徽人民的赞颂声中离开安徽，回京述职，太平天国领导层对他的实践给予充分肯定，从此放弃了绝对平均主义的空想，全面推行符合实情的经济政策。
1854年夏秋，太平军在西征战场遭遇湘军的凶狠反扑，节节败退，失地千里。石达开看出两军最大差距在于水师，便命人仿照湘军的船式造舰，加紧操练水师。在湘军兵锋直逼九江的危急时刻，石达开再度出任西征军主帅，亲赴前敌指挥，于1855年初在湖口、九江两次大败湘军，湘军水师溃不成军，统帅曾国藩投水自尽，被部下救起，西线军事步入全盛。同年秋天，石达开又挥师江西，四个月连下七府四十七县，由于他军纪严明，施政务实，爱护百姓，求贤若渴，江西人民争相拥戴，许多原本对太平天国不友好的知识分子也转而支持太平军，队伍很快从一万多人扩充到十万余众，对手哀叹“民心全变，大势已去”。
1856年3月，石达开在江西樟树大败湘军，至此，湘军统帅曾国藩所在的南昌城已经陷入太平军的四面合围，对外联络全被切断，可惜石达开适于此时被调回天京参加解围战，虽然大破江南大营，解除了清军对天京三年的包围，却令曾国藩免遭灭顶之灾。
同年9月，“天京事变”爆发，东王杨秀清被杀，上万东王部属惨遭株连，石达开在前线听到天京可能发生内讧的消息，急忙赶回阻止，但为时已晚。北王韦昌辉把石达开反对滥杀无辜的主张看成对东王的偏袒，意图予以加害，石达开逃出天京，京中家人与部属全部遇难。
石达开在安徽举兵靖难，上书天王，请杀北王以平民愤，天王见全体军民都支持石达开，遂下诏诛韦。11月，石达开奉诏回京，被军民尊为“义王”，合朝同举“提理政务”。他不计私怨，追击屠杀责任时只惩首恶，不咎部属，连北王亲族都得到保护和重用，人心迅速安定下来。在石达开的部署下，太平军稳守要隘，伺机反攻，陈玉成、李秀成、杨辅清、石镇吉等后起之秀开始走上一线，独当一面，内讧造成的被动局面逐渐得到扭转。但天王见石达开深得人心，心生疑忌，对石达开百般牵制，甚至意图加害。为了避免再次爆发内讧，石达开不得已于1857年5月避祸离京，前往安庆。
1857年9月，天王迫于形势的恶化遣使持“义王”金牌请石达开回京，石达开上奏天王，表示无意回京，但会调陈玉成、李秀成、韦俊等将领回援，并以“通军主将”身份继续为天国作战。此后，石达开前往江西救援被困的临江、吉安，拥戴他的安徽太平军将领大都留守安徽。因没有水师，无法渡过赣江，救援行动失败，石达开又于次年进军浙江，并联合国宗杨辅清进军福建，欲开辟浙闽根据地，与天京根据地连成一体。
浙江是江浙皖清军的主要饷源，为阻止石达开攻浙，清廷急调各路兵马增援，最终不得不命丁忧在籍的曾国藩重任湘军统帅，领兵入浙。太平军在浙江取得许多胜利，但江西建昌、抚州失守后，入浙部队失去了后方，协同作战的杨辅清又在被天王封为“木天义”后从福建撤军，为免四面受敌，石达开决定放弃攻浙，撤往福建，后又转战到江西。石达开建立浙闽根据地的努力虽因内外矛盾以失败告终，却牵制了大量清军，为太平军取得浦口大捷、二破江北大营、三河大捷等胜利创造了有利条件。
是冬，石达开经与部将会商，决定进攻湖南，取上游之势，再下趋湖北，配合安徽太平军作战，并伺机分兵入川。1859年春，石达开自江西起兵入湘，发动 “宝庆会战”。彼时湘军正计划分兵三路进攻安庆，闻石达开长驱直入湖南腹地，军心全线动摇，只得将因势利导，全力援湘。面对湘军的重兵驰援，石达开孤军作战，未能攻克宝庆，被迫退入广西休整。
1861年9月，石达开自桂南北上，于1862年初经湖北入川，自此，为北渡长江，夺取成都，建立四川根据地，石达开转战川黔滇三省，先后四进四川，终于1863年4月兵不血刃渡过金沙江，突破长江防线。5月，太平军到达大渡河，此时太平军尚有四万余人。对岸尚无清军，石达开下令多备船筏，次日渡河，但当晚天降大雨，河水暴涨，无法行船。三日后，清军始赶到布防，太平军为大渡河百年不遇的提前涨水所阻，多次抢渡不成，粮草用尽，陷入绝境为求建立“生擒石达开”的奇功，四川总督骆秉章遣使谈判，石达开决心舍命以全三军，经双方谈判，由太平军自行遣散四千人，这些人大多得以逃生。剩余两千人保留武器，随石达开进入清营，石达开被押往成都后，清军背信弃义，两千将士全部战死。
1863年6月27日，石达开在成都公堂受审，慷慨陈词，令主审官崇实理屈词穷，无言以对，而后从容就义，临刑之际，神色怡然，身受凌迟酷刑，至死默然无声，观者无不动容，叹为“奇男子”。石达开受刑时，被割一百多刀，他从始至终默然无声。石达开的凛然正气和坚强意志使清军官兵感到震惊，四川布政使刘蓉敬佩的说他“枭桀坚强之气溢于颜面，而词句不卑不亢，不作摇尾乞怜语。临刑之际，神色怡然，是丑类之最悍者。”